Après des études au Conservatoire national supérieur d’art dramatique dans les classes de Viviane Théophilidès, Michel Bouquet et Jean-Pierre Vincent, Denis Podalydès entre à la Comédie-Française le 27 janvier 1997 et est nommé 505e sociétaire le 1er janvier 2000. Il a obtenu le Molière de la révélation masculine en 1999 pour son interprétation dans Le Révizor et celui du metteur en scène pour Cyrano de Bergerac en 2007. Il est également Officier dans l'Ordre des Arts et des Lettres.
Les auditeurs de France Culture ont déjà pu l’entendre régulièrement, notamment dans les "Lectures du soir". Il sera, dès la rentrée prochaine, tous les jours sur France Culture. Denis Podalydès présentera l'émission "Denis Podalydès lit", du lundi au vendredi de 19h55 à 20h.